FlowDock: A Unified Flow-Based Framework for Flexible Protein-Ligand Docking and Binding Affinity Prediction
Li, Lu, Tan, Liang, Liu, Gu, Liu, Yao | Acta Pharmaceutica Sinica B | 2026 | DOI: 10.1016/j.apsb.2026.04.009
🎯 Bayesian Flow Networks でドッキング・ポーズランキング・親和性予測を統合。CASF 2016 で RMSD < 2Å 成功率 89%、DiffDock/Glide/KarmaDock を凌駕。ブラインド柔軟ドッキング対応。
① 背景と課題

従来の物理ベースドッキング（AutoDock Vina, Glide）はエネルギースコアリングに依存し計算コストが高い。深層学習手法（DiffDock等）は高速だが、(1) タンパク質剛体仮定、(2) ポーズ予測と親和性予測が分離、(3) 事前ポケット情報が必要という 3 つの欠点がある。

拡散モデルはトーション角の勾配不連続問題でサンプリングが不安定
タンパク質サイドチェーン柔軟性を無視すると induced-fit 結合を捉えられない
ポーズ予測と親和性予測を別々のモデルで行うとパイプラインが複雑

→ BFN がパラメータ空間で動作し、3 タスクを単一モデルで統合・安定化。

② FlowDock の入力と予測
  • タンパク質: 残基配列 + AlphaFold2 apo 構造（粗粒化 3D）
  • リガンド: SMILES + RDKit 初期化 3D 配座
  • → マルチモーダルグラフ埋め込みに変換

同時予測（単一フォワードパス）

  • リガンド translation / rotation / torsion
  • タンパク質骨格 + サイドチェーン二面角変化
  • ポーズ信頼度 C（pLDDT ベース）
  • 結合親和性 A（pKi/pKd）
② BFN の動作原理
  • パラメータ空間でベイズ更新を bfn_steps 回繰り返す
  • 各ステップで確率分布を滑らかに精密化
  • SE(3) 不変性（回転・並進対称性）を保持
  • 拡散モデルより安定・高速なサンプリング

N サンプル生成 → pLDDT でトップポーズを自動選択（AUC 0.81）

③ 本研究で示したこと
  • CASF 2016: RMSD < 2Å 成功率 89%（全手法中最高）
  • PoseBusters: 67%（未知複合体での汎化確認）
  • DEKOIS 2.0 VS: 全 6 指標で最高スコア
  • タンパク質 RMSD も AlphaFold2 予測より改善
  • ChemDiv 150 万化合物のスクリーニング速度は KarmaDock 並み
④ 主な結果 (a) ドッキング成功率比較
CASF 2016: RMSD < 2Å 成功率 (%) 51% Vina 62% Glide 71% DiffDock 80% KarmaDock 89% FlowDock★ 0 60 100
④ 主な結果 (b) pLDDT ポーズ選択精度
サンプル数 vs 成功率 ＆ pLDDT AUC 0.81 pLDDT ROC-AUC 1 3 5 10 20 n_samples 60% 80% 90% ↑ 成功率
④ 主な結果 (c) タンパク質柔軟性捕捉
PDB IDFlowDock protein RMSDAlphaFold2 RMSD改善
4llx0.326 Å0.433 Å↓ 25%
4m0y0.349 Å0.620 Å↓ 44%

タンパク質骨格 + サイドチェーン二面角を同時予測することで、holo 構造に近い受容体配座を復元。rigid docking では捉えられない誘起適合（induced-fit）を再現。

⑤ パイプライン応用と限界
  • lib/docking: UniDockRunner の剛体ドッキングを BFN 柔軟ドッキングに置換
  • lib/docking: ProLIFCalculator に pLDDT スコアラーを追加
  • lib/fep: FlowDock ポーズを FEP の高品質初期構造として使用
  • lib/molgen: 親和性予測ヘッドを MolgenYaml スコアラーに統合
40 heavy atoms 超の複雑リガンドで精度低下（SI Fig. S3）
PoseBusters 67% ← CASF 89% のギャップ（汎化課題）
FEP 代替には親和性予測精度がまだ不十分
FlowDock | Li et al. | Acta Pharm Sin B 2026 | DOI: 10.1016/j.apsb.2026.04.009 | Code: github.com/Daisyli95/FlowDock | Generated: 2026-05-06