CarsiDock-Cov: DL-guided Covalent Docking

CarsiDock-Cov: A Deep Learning-Guided Approach for Automated Covalent Docking

Shen, Hou et al. — Acta Pharmaceutica Sinica B (2025) | DOI: 10.1016/j.apsb.2025.07.043

🎯 非共有結合DLドッキング(CarsiDock)を共有結合リガンドへ転用 — ウォーヘッド自動検出+共有結合拘束最適化で HTVS 対応の完全自動パイプラインを実現

① 背景と課題

共有結合阻害剤はFDA承認薬の約7%を占め、非共有結合型より高い選択性・持続的阻害効果を示す。しかし既存の専用ドッキングツール（CovDock・GOLD・ICM-Pro等）のre-docking成功率はRMSD<2Åで40〜60%程度に留まり、高精度なQMベース手法は計算コストが高すぎてHTVSに使えない。DL系ドッキング手法は非共有結合複合体に特化しており、共有結合形成の構造変化（ウォーヘッド変換・反応原子間距離拘束）を自動で扱えない。

既存DLドッキングは共有結合複合体を非共有結合として扱うため、反応原子間距離が不適切になりやすい

QMベース高精度手法(Cov_DOX等)はリード最適化向けで大規模スクリーニングに不向き

→ 非共有結合系DLモデルの転移適用 + 共有結合拘束幾何最適化で精度・速度を両立

② 手法: CarsiDock-Cov パイプライン

① タンパク質前処理（ポケット抽出・求核残基座標取得）
↓
② リガンド前処理（SMARTS ウォーヘッド検出 → ダミー原子付加 → N=5 配座生成）
↓
③ CarsiDock Transformer で protein-ligand 距離行列予測（事前学習モデル転移）
↓
④ 共有結合拘束 LBFGS 最適化 → N²=25 姿勢生成
↓
⑤ CarsiScore rerankすることで → RTMScore で最終結合強度評価

対応反応タイプ10種: Michael付加・親核置換・ジスルフィド・ボロン酸付加等。失敗時はpost-reaction構造を手動入力してフォールバック。

③ 技術的貢献のポイント

非共有結合系DLモデル（百万規模事前学習）を再学習なしで共有結合へ転移
SMARTS辞書+ダミー原子法でウォーヘッド認識を完全自動化
N²=25姿勢生成 → CarsiScore + RTMScore 二段階スコアリング
10反応タイプ対応の共有結合拘束LBFGS最適化（ダミー原子固定）
HTVSに現実的な計算コスト（QMベースより1〜2桁高速）

AUROC 0.977

3キナーゼ VS ベンチマーク平均（CovDock-average: 0.908）

④ 主要結果 (a) Docking Success Rate 比較

CS405(207件)・CSKDE304(166件) RMSD<2Å成功率(%)

④ 主要結果 (b) CSKDE304 詳細比較

CSKDE304(166件) RMSD閾値別比較

手法	<1.0Å(%)	<2.0Å(%)	Mean(Å)	Med(Å)
GOLD(PLP/R)	22.9	59.6	2.46	1.62
AutoDock(R)	9.0	30.7	4.42	3.57
AC(S/R)	48.8	70.5	1.71	1.02
CarsiDock	26.5	72.9	1.91	1.40
CarsiDock-Cov	32.5	77.1	1.70	1.26

★ ACより速く・汎用性高い (ACはQM-based/slow)

④ 主要結果 (c) VS スクリーニング AUROC

3ターゲット×10 PDB 平均AUROC

⑤ 限界・将来課題・実装メモ

複数ウォーヘッド候補・非標準反応機構（水解等）は手動介入が必要

共有結合形成エネルギーを含まないスコア関数（非共有結合型転用）のため絶対結合ΔG推定は困難

クロスドッキングはテンプレートPDB選択に大きく依存（±20%以上の変動）

実装優先タスク (lib/docking):

CovalentDockRunner クラス (UniDockRunner 拡張)
WarheadDetector (SMARTS辞書, 10反応タイプ)
RTMScore rescoring backend 統合

コード: github.com/carbonsilicon-ai/CarsiDock (非共有結合版公開済)