MolMod: Molecular Property Optimization via Site-Specific Fragment-Based Generation
Zhou, Sang, Xu, … Huang — Molecular Diversity 2025 · DOI: 10.1007/s11030-025-11342-z
🎯 GPT transformer がスキャフォールド保持率99.99%でユーザー指定サイトにADMET最適フラグメントを生成
① 背景と課題 — de novo設計 vs. サイト特異的改変

リード最適化は ADMET 改善と活性保持の両立が必要で、現行 AI ツールのほとんどが de novo スキャフォールド設計に偏重している。ScaffoldGVAE・Sc2Mol・REINVENT4 などは新規スキャフォールドを大量生成するが、検証済みスキャフォールドを保持した標的サイト改変が困難。

de novo 設計：SAR 関係のリセット、合成実現性の低下、活性保証なし
Modof（フラグメント反復）：位置制御の喪失、分子サイズ肥大傾向

→ MolMod：ユーザーがサイトを * マーカーで指定 → GPT が ADMET 条件付きフラグメントを生成 → 100% scaffold 保持

② 手法: GPT-based site-specific generation
ZINC20（8.3M, MW<300）で GPT 事前学習
↓
ChEMBL BRICS フラグメント（30,481片）でファインチューニング
↓
ユーザーが * で改変サイト指定
↓
property tokens（LogP/LogS/BBB/LD50）+ scaffold context を concat 入力
↓
GPT が fragment を自己回帰生成
↓
discriminator バリデーション
↓
RDKit reaction transformation でスキャフォールドに連結
GPT2 アーキテクチャ & データ規模 GPT2 transformer 8 層 · 8 ヘッド 256 次元 事前学習 8.3M ZINC20 分子 ファインチューン 30,481 BRICS 片 ChEMBL 2M 化合物 → BRICS分解(≤15 HA) → PAINS除去
② 手法: ADMET アンサンブル予測
モデルタイプ
SVM従来ML
LinearBayesianRidge従来ML
DeepForest従来ML
RDKit2DDL
CNNDL
AttentiveFPDL
AttrMaskingDL
ContextPredDL

TDC 27 プロパティ中 24 で SOTA。プロパティ毎に最良モデルを自動選択

③ 性能指標
≥99.99%
scaffold 保持率
>93%
単一プロパティ成功率
95%
マルチプロパティ精度
24/27
TDC SOTA プロパティ数
ADMET指標精度
LogPMAE = 0.285
LogS（水溶性）MAE = 0.774
BBB 透過性AUROC = 0.921
LD50（急性毒性）MAE = 0.432
ADMET 回帰誤差 MAE（低いほど良） 0 0.2 0.4 0.6 0.8 MAE LogP 0.285 LogS 0.774 LD50 0.432 BBB AUROC 0.921
④ 主な結果 (a) α-mangostin 実験検証
水溶性改善（α-mangostin, 単一サイト改変） 0 200 400 800 Solubility (μg/mL) 元の化合物 <5 μg/mL MolMod 最適化 789 μg/mL ↑150倍以上 計算予測: LogS −6.1→−3.8
④ 主な結果 (b) 先行手法との比較
MolMod 生成成功率（in silico, %） 0 50 75 100 99.99 scaffold 保持 >93 単一プロ パティ 95 マルチプ ロパティ
手法スキャフォールド保持サイト指定ADMET統合
MolMod≥99.99% ✅明示的 ✅✅
REINVENT 4低（de novo）❌なし部分的
ScaffoldGVAE低（ホッピング）❌なしなし
Modof高反復推定（不正確）なし
DeepHop低（ホッピング）❌なしなし
⑤ lib/molgen への応用（計算化学加速提案）
  • MolgenYaml site-specific 生成バックエンド：SMILES の * マーカー + property target を YAML で定義し MolMod 型 GPT generator をバックエンドとして統合。スキャフォールドを保持しながら ADMET 改善誘導体を自動生成。
  • FEP 摂動候補生成：MolMod 生成フラグメントを MMGBSAEngine / DockFEP の摂動入力に直接供給し ΔΔG × ADMET の同時最適化サイクルを実現。
  • 8モデルアンサンブル ADMET スコアラー：MolgenYaml のスコアラーとして実装し生成物の LogP/LogS/BBB/LD50 を自動評価。
⑥ 限界と今後の展望
訓練データが MW<300 に限定されており、大きな分子での性能は未保証
キラル中心・イオン種を除外して訓練 → 立体化学制御が弱い
コードは非公開（Web サービスのみ）→ 内部パイプライン統合には再実装が必要
  • 複数サイト同時最適化での相互作用は未対応
  • LogS MAE=0.774 は精密定量には改善余地
  • OSS 代替として CReM + ADMET アンサンブルの組合せが有効
⑦ 総括
  • サイト特異的 fragment 生成 × ADMET 条件付け × scaffold 100% 保持の三位一体
  • α-mangostin の 150 倍水溶性改善を実験的に検証（計算 vs 実測の整合も良好）
  • Web 無償公開（http://software.tdd-lab.com/molmod）
  • lib/molgen の ADMET 最適化スコアラー + site-specific バックエンドへの統合候補
MolMod · Mol. Divers. 2025 · DOI: 10.1007/s11030-025-11342-z · category: machine_learning · 生成日: 2026-05-11