PLNet: Persistent Laplacian Neural Network for PPI Binding Free Energy

PLNet: Persistent Laplacian Neural Network for Protein–Protein Binding Free Energy Prediction

Xu, Wang, Wei, Chen — Protein Science 2025 | DOI: 10.1002/pro.70377 | UF / MSU / UArk

🔢 代数的トポロジー（パーシステントラプラシアン）でPPI界面の位相+幾何特徴を同時捕捉。R=0.80達成

① パーシステントラプラシアンの優位性

パーシステントホモロジー（既存）
H0（連結成分）・H1（ループ）・H2（空洞）
↓ 位相的不変量 ✅
↓ 幾何学的形状 ❌

パーシステントラプラシアン（本研究）
ハーモニック固有値 = 位相的不変量 ✅
非ハーモニック固有値 = 幾何学的形状 ✅
→ 両方を同一フレームワークで捕捉

修正距離関数 D_mod: パートナーA-B間 = ユークリッド距離、A-A間/B-B間 = ∞
→ インターフェースを越える非共有結合相互作用のみを選択的にモデル化
要素特異的適用（C・N・O・S別）で生物学的意味を保持

② P2Pデータセット

ソース	複合体数	タイプ
PDBbind V2020	2,368	絶対ΔG
SKEMPI v2 (wt)	343	絶対ΔG
SKEMPI v2 (mutant)	4,175	変異ΔΔG
P2P合計	6,886	最大級PPI BFE

≤ 25%

配列同一性閾値（情報漏洩防止のleave-protein-out分割）

③ PLNetパイプライン

PDB構造入力
↓
インターフェース原子抽出（カットオフr Å）
↓
パーシステントホモロジー特徴 (H0/H1/H2バーコード統計)
+
パーシステントラプラシアンスペクトル（固有値列）
+
物理化学記述子（pKa等）
+
ESM-2埋め込み（インターフェース残基）
↓
PLNet（ニューラルネットワーク）
↓
ΔG予測

④ ベンチマーク結果

モデル	Pearson R
PLNet（本研究）	0.80
PLD-Tree（同特徴+GBDT）	〜0.75
PRODIGY	〜0.65
mmCSM-PPI	〜0.60

評価: leave-protein-out交差検証（P2Pベンチマーク）

PLD-Tree（同一特徴量+GBDT）との比較でPLNetの柔軟なニューラルアーキテクチャの優位性を実証

⑤ 特徴量の構成要素

位相的不変量
H0: 連結成分
H1: ループ/サイクル
H2: 空洞/ボイド

幾何学的情報
非ハーモニック固有値
（ラプラシアンスペクトル）
形状の詳細を符号化

配列情報
ESM-2言語モデル
インターフェース残基埋め込み
（平均プーリング）

物理化学
pKa・静電・疎水性
残基接触数等
従来手法との補完

⑥ lib/fep・lib/docking 実装提案

MMGBSAEngine に PPIモード追加 — PLNet特徴量でΔG高速予測
変異誘発ΔΔG予測（抗体最適化・タンパク質工学支援）
ProLIFCalculator にトポロジースコア列を追加 — PPI界面の位相的特徴量出力
gudhiでパーシステントホモロジー+ラプラシアン特徴量抽出パイプライン実装

実装優先度: HIGH

抗体-抗原・PPI阻害剤設計でのFEP前フィルタに直接活用

gudhiライブラリで実装可能（pip install gudhi）