Confidence is the key: how conformal prediction enhances the generative design of permeable peptides
Mondrian ICP × PepINVENT RL で cyclic peptide design の applicability domain を陽に扱う (AstraZeneca + Chalmers + Uppsala + Eindhoven, 2026)
🎯 RL agent が predictor の applicability domain 外へ誘導される問題を CP scoring で解消し、permeable cyclic peptide の信頼性と探索 efficiency を両立する。
① 背景と課題

cyclic peptide は intracellular target に対する drug modality として有望だが、permeability 予測の信頼性は predictor の applicability domain に強く依存する。REINVENT / PepINVENT 系 RL で de novo 設計する際、agent は predictor の点推定を盲信して domain 外へ誘導されやすく、生成された peptide の reliability が低下する。

predictor の applicability domain 外で false-confident な高 score を出すリスク。
RL がそこを exploit して高 reward だが信頼性なき peptide を量産。

→ Mondrian Inductive Conformal Prediction を scoring layer に組込み、{Class 0, Class 1, None, Both} の 4 値で uncertainty-aware に RL を誘導。

② 手法 (a) Mondrian ICP scoring

permeability predictor (CycPeptMPDB 6000+ peptide で訓練) の上に Mondrian ICP を被せ、class-specific calibration で {Class 0 / Class 1 / None / Both} の 4 値出力を生成。significance level α (例: 0.2 → 80% confidence) で validity-efficiency trade-off を制御。

SMILES → predictor (point estimate) → Mondrian ICP → {Class 0, Class 1, None, Both}

aggregated conformal predictor (ACP) で efficiency 向上。recalibration は new batch ごとに、再 train 不要。

② 手法 (b) RL 報酬への translate

CP output を RL reward signal に translate。Class 1 (高信頼 permeable) → 高 reward、None (out-of-domain) → exploration へ、Both (情報不足) → 低 reward、Class 0 (高信頼 not permeable) → 低 reward。

2-axis improvement
designed peptide の reliability + RL exploration の efficiency を同時改善

applicability domain 内に focus した hit rate 改善 + domain 外への explore は意図的に exploration として handle。

③ 本研究で示したこと（要点）
  • CP × RL の組合せが designed permeable cyclic peptide の reliability を改善
  • {Class 0, Class 1, None, Both} の 4 値 output が RL strategic decisions を可能化
  • ACP で efficiency 向上、CP recalibration で domain shift に対応
  • AstraZeneca の peptide drug discovery program への production-ready 設計
④ 主な結果 (a) CP output classes

Mondrian ICP の 4 値分類

Class 0 高信頼 not permeable Class 1 高信頼 permeable ✓ None out-of-domain exploration Both 情報不足 handle 慎重 → RL reward への translate Class 1: 高 reward (exploit) None: 中 reward (exploration) Class 0 / Both: 低 reward

4 値分類で uncertainty を strategic に reward に反映。

④ 主な結果 (b) Significance level trade-off
significance level α metric Validity Efficiency α=0.2 default

α=0.2 (80% confidence) が default。user-controllable な trade-off。

④ 主な結果 (c) Framework 構成
Component役割
PepINVENTRL ベース peptide generator
Permeability predictorCycPeptMPDB で train (SVM/RF/GNN)
Mondrian ICPclass-specific 信頼度 calibration
ACPaggregated conformal predictor で efficiency 向上
Recalibrationnew batch ごと、再 train 不要
④ 主な結果 (d) CycPeptMPDB
属性値
由来45+ publications
Peptide 数6000+
用途permeability predictor 訓練 + CP calibration
公開cycpeptmpdb.com

cyclic peptide permeability の事実上の標準 dataset。

⑤ テイクホームメッセージ
🎲 Uncertainty を strategic に
{Class 0, 1, None, Both} の 4 値で applicability domain を陽に扱う。
🔄 RL × CP coupling
generative model × predictive model の信頼性ギャップを CP が橋渡し。
⚙️ Recalibration friendly
new batch / domain shift で再 train 不要、ACP で efficiency 向上。
🏭 Production-oriented
AstraZeneca + Chalmers 連携で実用性 focus。
chemexp 文脈での位置
軸判定
主スコープsmall molecule
本研究対象cyclic peptide
scope 判定borderline
転用価値CP × RL methodology が ulvsflow / molgen に転用可能
本研究のインパクト
  • CP を RL scoring に組込む practical な reference 実装
  • cyclic peptide permeability という困難 domain での実証
  • chemexp 文脈: ulvsflow の uncertainty-aware surrogate 設計の参考点
van Weesep, L.; Chankeshwara, S.; De Maria, L.; David, F.; Engkvist, O.; Geylan, G. Confidence is the key: how conformal prediction enhances the generative design of permeable peptides. arXiv [cs.AI] 2026. AstraZeneca + Chalmers + Uppsala + Eindhoven collaboration.