From In Silico to In Vitro: Evaluating Molecule Generative Models for Hit Generation
生成モデルが「ヒット同定」工程を直接代替できるかを多段フィルタ＋ドッキング＋in vitro で検証 ｜ NeurIPS 2025 AI4Science WS
🎯 「妥当な分子を作れるか」でなく「ヒット様化合物を直接生成しヒット同定を加速できるか」を問い、ヒット様フィルタ＋ドッキング KL で評価し GSK-3β で合成・in vitro まで踏み込む。
① 背景と課題

従来のヒット同定(HTS/VS)は数か月〜数年の律速工程。生成モデル研究は「一般的に妥当な分子を作る」能力に偏重し、GuacaMol/MOSES の VUN/FCD/スキャフォールド類似度は化学的妥当性は測るがヒット候補性を保証しない。本研究は評価軸を化学的妥当性から「ヒット様性・生物活性関連性」へシフトし、自己回帰2種(MolRNN/GraphINVENT)＋拡散1種(DiGress)を 7 標的でベンチマークする。

既存ベンチ(GuacaMol/MOSES)の VUN/FCD/スキャフォールド類似度は化学的妥当性のみ測りヒット候補性を保証しない
生成研究は分子を「一般的に」生成する能力に偏重し、創薬の特定工程での挙動を未検討
VUN 等の指標が予測生物活性と一貫して相関しない

→ severity/MW/logP/SAS/環複雑度の多段ヒット様フィルタでヒット様化学空間を定義し、通過分子のみドッキング＋KL で生物活性関連性を評価、最後に合成・in vitro 検証

② 手法: 多段ヒット様フィルタ + ドッキング評価
多段ヒット様評価パイプライン 3 生成モデル MolRNN/GraphINVENT(自己回帰) + DiGress(拡散) 第1層 VUN → 第2層 FCD/スキャフォールド類似/内部多様性 第3層 ヒット様フィルタ Sev≤10/MW150-350/logP1-3/SAS≤5/環1-4 通過分子のみ Glide ドッキング → 既知リガンドとの KL ダイバージェンス
ヒット様フィルタ通過分子のみ評価
GSK-3β: Tanimoto≥0.5 ∧ docking<mean−2SD で 3 化合物選抜 → 合成

REINVENT(108万)→ヒット様サブセット(58,837＝2.68%)→7 標的(pChEMBL≥5)。公開実装なし。

③ 本研究で示したこと（要点）
  • 生成モデルが「ヒット同定工程を直接代替できるか」を問う初の系統的研究
  • 評価軸を化学的妥当性から「ヒット様性・生物活性関連性」へシフト（多段フィルタ+ドッキング KL）
  • per-criterion 失敗率で各モデルの律速物性(MW/logP/環複雑度)を診断
  • GSK-3β で生成化合物を合成し IC50 314 nM の活性を in vitro 確認（in silico↔実験の橋渡し）
④ 主な結果 (a) ヒット様通過率
76.9 MolRNN(Hit-like) 12.0 REINVENT学習 ヒット様フィルタ通過率 (%)

ヒット様データ直接学習が最良。広い化学事前分布と狭いヒット様要件のミスマッチが顕在化。

④ 主な結果 (b) ドッキング KL
0.003 GraphINVENT(HL) 0.004 MolRNN(HL) 0.090 REINVENT(未filt) ドッキング KL ダイバージェンス (↓良)

ヒット様学習で既知リガンド分布に最接近（KL<0.01 vs 未フィルタ 0.08–0.10）。

④ 主な結果 (c) GSK-3β in vitro
6.50 生成化合物1 6.39 全リガンド中央値 5.89 ヒット様中央値 −log(activity) [pActivity]

化合物1 IC50 314±15.3 nM、Asp133/Val135 H結合+Lys85 ヒンジ。骨格は ChEMBL キナーゼ結合剤の<1.1%。

④ 主な結果 (d) 妥当性・知見
validity: 自己回帰 >99.9% / DiGress 70–76%
GraphINVENT novelty >93%・MolRNN はヒット様で 64.6% へ低下
MolRNN(Hit-FT) が 6/7 標的で最高
自己回帰＋ヒット様学習が生成幅と物性適合のバランス最良
VUN は活性と無相関
VUN/FCD/スキャフォールド類似度が予測生物活性と一貫して相関せず
⑤ テイクホームメッセージ
🎯 工程特化評価
「妥当な分子」でなく「ヒット様化合物の直接生成」を評価。
🧪 in silico↔in vitro
GSK-3β で生成化合物を合成し IC50 314 nM を確認。
🔬 律速診断
per-criterion 失敗率で各モデルの弱点(MW/logP/環)を特定。
⚠️ 指標の乖離
VUN/FCD が予測生物活性と相関せず、新ベンチが必要。
生成モデル比較（ヒット生成）
モデルvalidityヒット様通過KL
DiGress(拡散)70–76%限定的~0.06
GraphINVENT99.9%FT で改善0.003
MolRNN(Hit-like)99.9%76.9%0.004
本研究のインパクト
  • lib/molgen: HitLikeFilter クラス(Sev≤10/MW150-350/logP1-3/SAS≤5/環1-4/元素ホワイトリスト)を MolgenYaml の生成後フィルタ・スコアラに実装し、生成物を「物理ベーススクリーニング投入可能なヒット候補」に絞る。per-criterion pass/fail で律速物性を診断
  • lib/docking: 生成分子と既知リガンドのドッキングスコア分布間 KL ダイバージェンス・中央値超過割合を UniDockRunner/Glide の生成器評価指標に導入し、VUN でなく生物活性関連性で生成器をランク付け
  • lib/fep: ヒット様フィルタ＋ドッキング上位のみ MMGBSAEngine/FEP に回す多段トリアージで高コスト計算の対象を絞る。GSK-3β 選抜基準(Tanimoto≥0.5 ∧ docking<mean−2SD)を新規性×予測結合のヒット選抜ルールに
Osman et al. From In Silico to In Vitro: Evaluating Molecule Generative Models for Hit Generation. NeurIPS 2025 AI for Science Workshop. 2025.