Protein design for cyclic peptide and small molecule binding
Hanna 2026 PhD dissertation (UW, Baker Lab) — out_of_scope inspiration for chemexp
🎯 細胞透過性が要求される 2 ligand class (cyclic peptide + HIV protease inhibitor) に対する protein binder の de novo 設計。biotech / biologics 軸の研究。
① 背景と課題

細胞内 binding partner との相互作用で応答を引き出す系を設計するには、ligand が膜透過性を持つ必要がある。chemexp の主スコープは「protein-target に対する small molecule の affinity / pose / DMTA」だが、本研究は inverse の問題設定（small molecule や cyclic peptide に対する protein binder の de novo 設計）で、biotech / biologics 軸に属する。

protein-protein binder 設計は確立されたが、protein-small molecule binder の de novo 設計は依然 open problem。
cyclic peptide のような non-standard ligand class への binder 設計は scaffold library + 細胞応答の組合せが必要。

→ Chapter 1: homodimeric scaffold で cyclic peptide binder (成功) / Chapter 2: deep learning で HIV protease binder (pilot)。

② 手法 (a) Ch.1 Cyclic peptide binder

Baker Lab 由来の designed homodimeric scaffold protein library を出発点。Cyclic peptide MC を ligand とし、X-ray crystallography で CID7-MC1 binding mode 確認 → ITC で affinity 定量 → HEK293T で生体内応答実証。

scaffold library → binding design → crystallography → ITC → mammalian cell response

Nanobit + transcriptional + flow cytometry で多面的応答評価。実験的に完成度の高い章。

② 手法 (b) Ch.2 HIV protease binder (DL)

HIV protease inhibitor (small molecule) を ligand とする protein binder の de novo 設計に deep learning (RFdiffusion / ProteinMPNN / AlphaFold2 系) を適用。yeast display で 2 library を screening。

pipeline 開発中
現状 high-affinity binder の取得には至らず、design pipeline の改善が future work

honest な negative result として開示 — small molecule 結合 binder の de novo 設計の困難さを実証。

③ 本研究で示したこと（要点）
  • cyclic peptide 用 homodimeric scaffold binder が哺乳類細胞で応答を引き起こす
  • CID7-MC1 complex の X-ray 構造で binding mode を確認
  • HIV protease binder の de novo 設計はまだ pipeline 開発中
  • chemexp スコープ外だが PROTAC / peptide modality へのインスピレーション
④ 主な結果 (a) 章別 outcome

2 ligand class への design 完成度

0 50 100 % complete 95%+ Ch.1 cyclic peptide ~30% Ch.2 HIV protease

Ch.1 は完成、Ch.2 は honest な negative result + pipeline 改善 future work。

④ 主な結果 (b) 実験 assay の組合せ
design crystallography ITC Nanobit transcript. flow cyt. computational design → 構造 → 結合 → 細胞応答 の通し pipeline

Ch.1 で完走した validation pipeline は chemexp DMTA loop の biological 側参考。

④ 主な結果 (c) Tool 系統
Tool familyBaker Lab 出自
RFdiffusion (backbone gen)○
ProteinMPNN (sequence)○
AlphaFold2 / MultimerDeepMind / Baker 拡張
Rosetta (scoring)○
Yeast displayexperimental
④ 主な結果 (d) chemexp 内位置付け
軸本論文chemexp
標的small molecule / cyclic peptideprotein
設計対象protein bindersmall molecule ligand
方向reverseforward
判定out_of_scope—

外部参考としては peptide / PROTAC modality 接点と DL protein design 応用例の 2 点。

⑤ テイクホームメッセージ
🧬 Reverse 方向の研究
ligand に対する protein binder de novo 設計 — chemexp とは inverse の問題。
✅ Ch.1 完成度高
cyclic peptide binder を結晶構造 + 哺乳類細胞応答で実証。
⚠️ Ch.2 open problem
small molecule binder の de novo 設計はまだ pipeline 改善中。
📚 Out of scope
chemexp 外として external_references に記録対象。
scope 判定
判定軸結果
標的タイプprotein (ただし design target)
創薬モダリティbiologics / cyclic peptide
chemexp scopeout_of_scope
記録先external_references/out_of_scope_inspirations.md
本研究のインパクト
  • protein de novo 設計の応用範囲拡大（cyclic peptide / small molecule 結合）
  • chemexp 外: peptide / PROTAC modality 接点として参考点
  • DL protein design ツール群の現状能力評価の data point
Hanna, S. Protein design for cyclic peptide and small molecule binding. PhD Dissertation, University of Washington, Department of Chemistry. Chair: David Baker. 2026.