Consensus docking aid to model the activity of an inhibitor of DNMT1 inspired by de novo design
DIFACQUIM (UNAM) | Front. Drug Discov. 2023 | DOI: 10.3389/fddsv.2023.1261094
🎯 Vina/LeDock/MOE のコンセンサスドッキング + alvaBuilder de novo 設計 + 類似度探索で DNMT1 阻害剤の新規スキャフォールド (IC50=41.3μM) を発見。
① 背景と課題

エピジェネティクス標的 DNMT1 は重要な創薬標的だが、計算化学的アプローチは単一プログラムに依存しスコア関数バイアスが顕著。系統的なコンセンサス検証も不足していた。

単一ドッキングプログラムではスコアバイアスにより偽陽性が増加
DNMT 阻害剤に対する de novo 設計の系統的活用例が皆無

→ 3 プログラム × 7 統合方式 + LE 正規化 + de novo / 類似度探索の包括的フレームワークを構築。

② 手法の概要: コンセンサスドッキング
  • PDB 4WXX (DNMT1-SAH, 2.62 Å) を MOE QuickPrep で準備
  • Vina (exhaustiveness 8) / LeDock (20 runs) / MOE (Triangle Matcher → GBVI/WSA dG)
  • ChEMBL から 153 化合物（ヌクレオシド除外）
  • 各スコア + LE で 7 統合: max/min/算術/幾何/調和/中央/ユークリッド
  • pIC50 と Spearman 相関で評価
② 手法の概要: De novo + 類似度
  • alvaBuilder v1.0.6 で 1,398 分子生成
  • スコア: MW/HBD/HBA/logP/ESOL/SAscore/TPSA
  • ChemDiv epigenetics 25,883 化合物との類似度
  • Morgan2/3 (Tan ≥ 0.30), MACCS (Tan ≥ 0.80)
  • 6 化合物購入 → HotSpotSM ³H-SAM アッセイ
③ 本研究で示したこと
  • F447-0397 IC50 = 41.3 ± 2.1 μM の新規スキャフォールド阻害剤
  • Vina + LeDock の LE min コンセンサス ρ = −0.564
  • SAH 再ドッキング全プログラム RMSD < 2 Å
  • 2 化合物 (E760-5661, L162-0591) が DNMT1 活性化剤として活性崖を示す
④ 主な結果 (a) 再ドッキング RMSD
SAH redock RMSD (Å) 2.0 1.586 Vina 1.291 LeDock 1.214 MOE
④ 主な結果 (b) Spearman 相関
|ρ| pIC50 vs score 0.559 Vina LE 0.564 LE-min* 0.372 median 0.084 MOE LE * LE-min consensus (Vina+LeDock)
④ 主な結果 (c) ヒット F447-0397
項目値
IC5041.3 ± 2.1 μM
100μM 阻害率>99%
新規性ChEMBL 743スキャフォールドと不一致
予測相互作用Glu1168, Arg1310 H結合
選択性関連Asn1578 (LeDock/MOE 予測)
④ 主な結果 (d) 活性崖の発見
2 化合物 活性化剤として作用
142% E760-5661 で DNMT1 活性化
132% L162-0591 で DNMT1 活性化

構造類似だが活性方向が逆 → activity cliff の事例

⑤ テイクホームメッセージ
LE-min コンセンサス
Vina + LeDock 統合で単独より高い相関 (ρ=−0.564)。
LE 正規化は万能でない
MOE では AUC が低下するなど逆転現象あり。
de novo + 類似度のシナジー
合成コストを抑えつつ新規スキャフォールド発見。
DNMT1 で初の de novo 事例
新規 IC50=41μM 阻害剤を取得。
lib/docking 応用

UniDockRunner にコンセンサススコア API（min/median/Euclidean）を追加。LE 正規化オプション。

  • multi-engine 結果統合
  • LE スコアラー
  • activity cliff 検出ヘルパ
本研究のインパクト
  • DNMT1 の新規スキャフォールド阻害剤を提供
  • コンセンサスドッキングの実用的指針を定量化
  • KNIME ワークフローを GitHub で公開し再現性確保
DIFACQUIM lab. Consensus docking aid to model the activity of an inhibitor of DNMT1 inspired by de novo design. Front. Drug Discov. 2023. https://doi.org/10.3389/fddsv.2023.1261094