A bottom-up approach to find lead compounds in expansive chemical spaces
Barril group (Univ. Barcelona) | Commun. Chem. 2025 | DOI: 10.1038/s42004-025-01610-2
🎯 断片空間 (~10⁹) を網羅探索 → SpaceMACS で薬物サイズに展開 → rDock/MM-GBSA/DUck の階層フィルタで BRD4 BD1 ヒット率 ~20% を実現。
① 背景と課題

化合物ライブラリは兆スケールに到達しつつあり、薬物サイズの直接列挙ドッキングは計算量的に困難。一方シントン系手法は基準ポーズが必要で系統的探索に向かない。

全列挙ドッキング (Lyu 2019) は兆スケールに非適用
V-SYNTHES/exaDock は基準化合物の3D必須で網羅性に限界

→ 「底から」断片を全探索し、有望スキャフォールドを核に超大規模を展開する2フェーズ戦略。

② 手法の概要: 探索フェーズ
  • Enamine REAL/ZINC20 から HA≤14 断片 ~400万を収集
  • MDMix で BRD4 BD1 のホットスポット同定
  • 薬効団拘束 (Asn140 H結合 + 疎水)
  • rDock で 3.5億コンフォーマーを評価
  • Chemical Checker K-means で多様性確保
  • MM/GBSA → DUck (WQB≥7 kcal/mol) で 5 スキャフォールド選出
② 手法の概要: 活用フェーズ
  • SpaceMACS で各スキャフォールドを EnamineREAL に展開
  • 最大2000万件の組合せ空間サブセット
  • Ro5・回転結合数フィルタ後に rDock tethered HTVS
  • Chemical Checker クラスタリング → 代表選択
  • MM/GBSA + DUck コンセンサスで 10 化合物/scaffold 選定
③ 本研究で示したこと
  • BRD4 BD1 で実験ヒット率 ~20% (DSF/SPR/TR-FRET)
  • X 線共結晶構造 3 件 (PDB 9HT0/9HT1/9HT2) を取得
  • (+)-JQ1 と異なる新規スキャフォールドを獲得
  • 断片空間網羅 + 超大規模展開のハイブリッドが機能
④ 主な結果 (a) ヒット率
Hit rate (BRD4 BD1) ~5% conventional VS ~20% bottom-up 4× 改善
④ 主な結果 (b) 探索フロー
2-phase pipeline Fragments 4M (HA≤14) rDock 350M poses MM/GBSA + DUck 5 scaffolds SpaceMACS 20M tethered rDock CC clusters 10/scaffold for assay → X-ray: 9HT0 / 9HT1 / 9HT2 ~20% hit rate, novel scaffold
④ 主な結果 (c) 検証スケール
段階規模
Fragment library4M (HA≤14)
rDock conformers350M
K-means clusters2000
Scaffolds 選出5
Focus library~20M /scaffold
X-ray 共結晶3 (9HT0-2)
④ 主な結果 (d) DUck の役割
7 kcal/mol WQB 閾値（Asn140 引き離し仕事量）
5レプリカ 各 298K + Δ303K

MM/GBSA が見逃す結合不安定の偽陽性をステアード MD で除去する。

⑤ テイクホームメッセージ
底から探す
断片網羅探索は系統的でバイアスが小さい。
動的アンドッキング (DUck)
MM/GBSA を補完する結合安定性フィルタ。
SpaceMACS で展開
scaffold 起点で組合せ空間を局所的に展開。
X-ray 3 件で結合モード確認
VS 予測の構造的検証に成功。
lib/docking + lib/md 応用

UniDockRunner にtethered rDock 互換ラッパー、HBondAnalyzer から DUck WQB 計算APIを派生。

  • steered MD pulled-along-HB
  • WQB スコアラー
  • fragment HA フィルタ
本研究のインパクト
  • 兆スケール時代の現実的 ULVS 戦略を提示
  • DUck の有用性を再確認
  • (+)-JQ1 と異なる BRD4 BD1 新規スキャフォールド獲得
Barril group et al. A bottom-up approach to find lead compounds in expansive chemical spaces. Commun. Chem. 2025. https://doi.org/10.1038/s42004-025-01610-2