Bellerophon: An Automated Tool for PROTAC Decomposition
ゴール: PROTAC を warhead / linker / E3 ligand に自動分解する open-source ツールを構造ベースで提供する
1背景と課題
PROTAC は warhead + linker + E3 ligand の三要素複合体だが、自動分解が困難。
- linker は両端依存で self-contained に定義しにくい
- ML 系は labeled training data 不足で破綻
- 既存 DB (PROTAC-DB, PROTACpedia) は手動アノテーションで scaling 不可
2手法の概要
Curated library × bidirectional matching による structure-driven decomposition。
- warhead / E3 ligand の SMARTS ライブラリを手 curation
- Pass A (warhead → E3 → linker) と Pass B (E3 → warhead → linker) を両方実行
- 両 linker SMILES が canonical で一致したものだけ採用
- heavy atom / ring count / 単一 fragment / 一意性の 4 段 filter を適用
3本研究で示したこと
シンプルな structure-driven 手法で 100% 成功率。
- ARV-110 / ARV-471 / ARV-766 等 clinical 系も全分解成功
- PROTAC-DB 全登録物の bulk annotation を完走、warhead MW 中央値 ~422 Da
- IRAK4 PROTAC の linker (nC, PHI, TPSA) で DC50 と相関抽出
- Web UI + GitHub の open source 同時公開
4主な結果 (図解)
A. Bidirectional matching
pass A & pass B で linker 整合
逆順分解の整合性で誤分解を排除。
B. Filter chain
4 段 sanity check
各 filter で reject 理由を JSON 出力。
C. PROTAC-DB annotation
library-wide な MW 集計
PROTAC-DB 全件分解の中央値プロファイル。
D. IRAK4 linker analysis
nC × PHI × TPSA で活性プロファイル
高活性 PROTAC は低 TPSA・高 PHI 傾向。
5テイクホームメッセージ
1. PROTAC 分解は ML より curated library + bidirectional matching がクリーンに解ける。
2. 4 段 sanity filter (heavy atom / ring / fragment / 一意) で偽分解を機械的に排除。
3. ARV-110 moiety replacement / PROTAC-DB annotation / IRAK4 linker 解析の 3 応用で 100% 成功率。
4. 社内応用: lib/molgen に PROTACDecomposer + LinkerDescriptorProfiler を新設、生成器の前処理・後処理に組み込む。