More protein-ligand data are needed for AlphaFold-like models to enable drug discovery
ゴール: PSPM (AlphaFold/Boltz-2/Chai-1) を真の SBDD に使うため、タスク階層と cross-family データで現状の欠落を可視化する
1背景と課題
SBDD は単発フィルタではなく DMTA サイクル。AlphaFold 系 PSPM (AlphaFold3 / Boltz-2 / Chai-1) は登場後すぐ創薬応用が試みられているが…
- PDB の protein-ligand 構造は ~15K、pIC50 測定値 2.9M、LLM の token 数は 兆オーダー — 圧倒的データ不足
- blind challenge データを訓練に取り込む data leakage リスク
- ポーズ予測や family 横断親和性で prospective 失敗が頻発
2手法の概要
「タスク階層」と「cross-family probing」の二本柱で診断を行う。
- DMTA Tier 1〜4 (potency / ADMET / kinetics / in vivo) に PSPM のサブタスクをマッピング
- 各 tier に「データ量・質・ベンチマーク・blind challenge」の 4 項で現状診断
- ASAP Discovery の広域抗ウイルス pIC50 で Boltz-2 affinity head を ROC AUC 評価
3本研究で示したこと
「PDB 構造数 = 性能」ではない。train 中の binding-mode 多様性が支配的。
- SARS-CoV-2 Mpro: AUC 高 (~0.85) — 訓練データ充実
- MERS-CoV Mpro: 構造 40 件でも汎化が効く (SARS-CoV-2 と類似)
- Picornavirus 2APro: AUC 大ばらつき
- Flavivirus NS3-NS2BPro: AUC ≈ 0.5 (ランダム並み)
- Pose prediction も ZIKV/WNV NS3-NS2BPro で binding pocket 自体を誤同定
4主な結果 (図解)
A. DMTA タスク階層
tier 1 ⇒ 4 で達成度急落
Tier 1 はほぼ達成、Tier 3〜4 は dataset 自体未整備。
B. Boltz-2 cross-family AUC
family 横断で性能崩壊
flavivirus NS3-NS2BPro で AUC≈0.5。PDB 数では説明不可。
C. ZIKV pose 失敗例
蛋白質構造は正しいが pose は誤り
ASAP-0016806-001 の ZIKV/WNV NS3-NS2BPro 予測。
D. データ拡張ロードマップ
OpenADMET / OpenBind / blind challenge
標準化＋blind challenge で diminishing returns を検出。
5テイクホームメッセージ
1. PSPM の限界はアーキテクチャよりデータ不足。protein-ligand pair が桁違いに足りない。
2. PDB 構造数よりbinding-mode 多様性が AUC を支配する (flavivirus 0.5, MERS は SARS2 で救われる)。
3. 評価はDMTA tier ごとに。Tier 1 達成と Tier 3-4 未達を混同しない。
4. 社内応用: ML×物理 consensus + OOD-gating で FEP 予算最適化、prospective benchmark を quarterly 構築。